来源：DeepTech深科技
H 指数 78，论文累计引用次数 38000 多次，连续 7 年入选爱思唯尔中国高被引学者，多次入选美国斯坦福大学发布的“全球前 2% 顶尖科学家榜单”。
还曾在国际上首次克隆了 SAG/RBX2，鉴定其为 CRL（Cullin-RING ligase）E3 连接酶的催化核心分子，目前已获得数类抗此连接酶和拟素化 E1/E2 酶的小分子抑制剂和专利。
他便是孙毅，目前担任浙江大学“求是”讲席教授，双聘于浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所和转化医学研究院。2014-2018 年，孙毅曾出任浙江大学转化医学研究院创始院长。
图 | 孙毅（来源：孙毅）在回国之前，他曾先后在美国国家癌症研究所、Parke-Davis 和 Pfizer（辉瑞）癌症分子学全球研究部门、美国密歇根大学等单位任职。
而在前不久，他和团队揭示了胰腺癌病变中 UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 通路的关键作用，为胰腺癌的发病机制研究提供了新线索，有望成为遴选抗胰腺癌新靶点和评判病人预后的新指标。
（来源：Developmental Cell）不过，在本次研究之中尽管他们找到了 DIRAS2 这个关键的抑癌蛋白作为 UBE2F-SAG-CUL5 轴的底物存在，但是敲除 DIRAS2 后仅仅是大部分缓解 UBE2F 敲除带来的抑癌作用。
因此，除了 DIRAS2 之外应该还有其他关键基因介导 UBE2F 促进胰腺癌发生的作用。后续，该团队会通过小鼠胰腺癌组织质谱分析，寻找新的关键底物蛋白。
此外，胰腺癌特殊的免疫微环境决定了胰腺癌对免疫治疗效果欠佳。而既往已有多项研究表明，KRAS 被抑制后可促进肿瘤组织募集活化的 CD4+ 和 CD8+T 细胞，并促进抗原递呈细胞的活化。
所以，UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 轴通过调控 KrasG12D，在胰腺癌免疫微环境中也发挥重要作用。因此，抑制该轴促进胰腺癌从“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，从而发挥与免疫治疗协同作用也是他们今后关注的一个研究方向。
此外，他们正在研发针对 UBE2F 和 CUL5 拟素化修饰的特异小分子抑制剂，在肺癌细胞和小鼠肿瘤模型中显示良好的肿瘤抑制作用，相关论文已经于 2022 年发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上。
相信不久的将来，课题组可以通过特异性抑制 UBE2F-SAG-CUL5 轴，促进抑癌蛋白 DIRAS2 的积累，有效控制胰腺癌的发展。
另据悉，在 UBE2F 和 SAG-CUL5 小分子抑制剂的研发中，课题组正在和联星生物公司合作，使用 AI 进行计算机模拟，从而实现结构优化和生物学活性的提升。
他们期待可以开发出新一代的高效低毒、结构新颖、分子简单、成药性强、具有自主知识产权的小分子药物。
1.Chang, Y., Chen, Q., Li, H., Xu, J., Tan, M., Xiong, X., & Sun, Y. (2024). The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells.Developmental Cell.
运营/排版：罗以、何晨龙
肿瘤孙毅浙江大学
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